Confluencia — circRNA 药物发现多任务计算平台

Adaptive Mixture-of-Experts with Pharmacokinetic Dynamics for Small-Sample circRNA Drug Discovery

Confluencia 是一个面向 circRNA 药物发现的多任务计算平台，集成了样本量自适应 MOE 集成学习、RNACTM 六室药代动力学模型和 Mamba3Lite 多尺度序列编码器，专为小样本 (N<300) 场景设计。

目录

• 项目简介
• 架构概览
• 快速开始
• 核心模块
• 共享库 (confluencia_shared)
• 可信评估框架
• 测试
• 开发者指南
• 论文与引用
• 许可证

项目简介

circRNA 治疗药物是新兴的药物模态，但其计算预测面临三大挑战：(1) 湿实验室样本量小 (N<300)；(2) 需要跨疗效、毒性、免疫激活的多维预测；(3) 缺乏时间分辨的药代动力学建模。

Confluencia 通过以下创新解决这些问题：

创新点	说明
样本量自适应 MOE 集成	根据数据量自动选择和加权回归专家 (Ridge/HGB/RF/MLP)
RNACTM 药代动力学模型	首个针对 circRNA 的六室 PK 模型（注射→LNP→内吞→胞质释放→翻译→清除）
Mamba3Lite 序列编码器	三时间常数自适应状态空间递归 + 四尺度池化 + 自注意力增强，轻量高效
可选超参数调优	支持 RandomizedSearchCV/GridSearchCV 对专家模型参数优化
Bootstrap CI 置信区间	小样本使用 t 分布，大样本使用 bootstrap percentile，更可靠的统计推断
分层交叉验证	按目标变量分位数分箱，确保各 fold 效能分布均衡

核心实验结果

指标	数值	说明
288K IEDB 训练 AUC	0.734	HGB/RF，序列感知分割
Drug Ridge R²	0.984	小样本药物预测最优
MOE MAE (表位)	0.389	比 Ridge 降低 39.2% (p<0.001)
MOE R² (表位)	0.819	5折交叉验证
Mamba3Lite+Attn(d=16)	MAE=0.395, R²=0.802	注意力增强最佳单编码器配置
Drug 无 FP R²	0.960	移除过拟合的 Morgan FP 后
TCCIA circRNA 验证	r=0.888	N=75

真实数据端到端验证 (2026-04-27 更新)

模块	样本量	方法	核心指标	数值
A. Drug Binding	4,774	5-Fold OOF Ensemble	AUC	0.9252 (95% CI: 0.917–0.933)
B. Target Binding	70,583	5-Fold OOF + MHC Distillation	AUC	0.8245 (95% CI: 0.821–0.828)
C. Immune Activation	126,259	5-Fold OOF Ensemble	AUC	0.9054 (95% CI: 0.901–0.909)
D. Drug Toxicity	21	LOO Bayesian Ridge	Pearson r	0.41 (toxicity), 0.25 (inflammation)
E. GDSC Sensitivity	50	LOO	Pearson r	0.9155, AUC 0.94

详细性能指标：

模块	XGB	LGB	HGB	Ensemble	说明
Drug Binding	0.9238	0.9228	0.9235	0.9252	ChEMBL 持有集验证
Target Binding	0.8344	0.8171	0.813	0.8245	368 等位基因，序列感知分割
Immune Activation	0.9046	0.9045	0.9029	0.9054	标签清洗 + 特征增强

288K IEDB 大规模训练 (2026-04-28)

模型	AUC	F1	MCC	训练时间
RF	0.7343	0.3193	0.2337	134s
HGB	0.7334	0.5783	0.3456	27s
LR	0.6630	0.4569	0.2321	43s
MLP	0.6627	0.5190	0.2390	244s

配置： 288,135 样本，序列感知分割 (231K train / 57K test)，325 维特征，40.6% binder 率。 模型已缓存： data/cache/epitope_model_288k.joblib

Drug 消融实验 (2026-04-28 新增)

配置	维度	MAE	R²	说明
Full	2083	0.201	0.668	完整特征
- Morgan FP	35	0.076	0.960	最佳！FP 在小样本过拟合
- Descriptors	2075	0.648	-2.057	描述符单独无预测力
Only context (baseline)	3	0.463	-0.731	环境参数无预测力

关键发现： Morgan FP 在小样本 (n=200) 上严重过拟合 (R² 0.668 → 0.960 移除后)。Ridge 等线性模型更适合小样本药物数据。

Drug 基线对比

模型	MAE	R²	说明
Ridge	0.037	0.984	线性模型最优
MOE	0.039	0.982	自适应集成
RF	0.042	0.979	随机森林
GBR	0.046	0.974	梯度提升
HGB	0.047	0.966	直方图梯度提升
MLP	0.082	0.900	神经网络

MOE 对比基线：比 MLP MAE 降低 52.7%，比 HGB 降低 17.7%。

消融实验结果 (Epitope, 2026-04-27)

配置	维度	MAE	R²	说明
Full (all components)	317	0.332	0.828	完整模型
- Mamba local pool	293	0.315	0.844	最佳！局部池化可能过拟合
- Biochem stats	301	0.537	0.547	生化统计重要
- Environment	312	0.567	0.520	环境特征关键
Only env (baseline)	5	0.799	-0.016	环境单独无预测力

关键发现： 移除 Mamba local pool 后性能反而提升 (R² 0.828→0.844)，建议后续版本移除此组件。

SOTA 工具对比 (2026-04-28 更新)

对比	Confluencia	SOTA	差距	基准数据
vs NetMHCpan-4.1	AUC 0.678	0.92-0.96	-0.24	61 肽段
vs MHCflurry	AUC 0.769	0.85-0.90	-0.08~-0.13	6,032 held-out
vs MHCflurry (288K)	AUC 0.734	0.85-0.90	-0.12~-0.17	57K test

差距原因分析： (1) 训练量差距 (300 vs 180K) (2) Confluencia 多任务而非专门做 MHC binding (3) 特征工程未针对 MHC 结合位点优化。价值定位： Confluencia 提供 RNACTM 药代动力学仿真、剂量优化、免疫原性预测等多任务能力，专业工具无法覆盖。

架构概览

Confluencia/
├── confluencia-2.0-drug/         # 药物预测模块
│   ├── core/
│   │   ├── predictor.py          # 模型训练与预测（使用共享 ModelFactory）
│   │   ├── pipeline.py           # 完整流水线（CTM/PKPD 模拟已提取为共享函数）
│   │   ├── features.py           # 分子特征工程（RDKit/Morgan FP）
│   │   ├── featurizer.py         # MoleculeFeatures 编码器
│   │   ├── ctm.py                # CTM 六室药代动力学模型
│   │   └── ...
│   ├── tests/
│   └── app.py                    # Streamlit 前端
│
├── confluencia-2.0-epitope/      # 表位预测模块
│   ├── core/
│   │   ├── training.py           # 训练主入口（含日志/时间记录）
│   │   ├── predictor.py          # 模型训练与预测
│   │   ├── features.py           # 序列特征工程（向量化实现）
│   │   ├── mamba3.py             # Mamba3Lite 编码器（支持状态序列化）
│   │   ├── torch_mamba.py        # PyTorch Mamba 深度模型
│   │   └── ...
│   ├── tests/
│   └── epitope_frontend.py       # Streamlit 前端
│
├── confluencia_shared/           # 共享库（统一基础设施）
│   ├── __init__.py
│   ├── models.py                 # ModelFactory + ModelConfig + ModelName
│   ├── metrics.py                # 统一指标计算 (RMSE, MAE, R2)
│   ├── moe.py                    # MOE 集成学习（ExpertConfig + MOERegressor）
│   ├── protocols.py              # PredictableRegressor 协议
│   ├── data_utils.py             # resolve_label 等数据工具
│   ├── training.py               # 训练辅助（EarlyStopping, 学习率调度）
│   ├── features/
│   │   └── bioseq.py             # 氨基酸常量与生物序列工具
│   ├── optim/                    # 差分进化优化器
│   └── utils/
│       ├── logging.py            # 统一日志框架
│       └── ema.py                # 指数移动平均
│
├── tests/
│   └── test_shared_modules.py    # 共享库单元测试（28 tests）
│
├── benchmarks/results/           # JSON 格式实验结果
├── docs/                         # 论文草稿（中英文）
├── figures/                      # 出版级图表（PNG 300 DPI + PDF）
├── pyproject.toml                # 项目配置
└── Dockerfile                    # Docker 多阶段构建

快速开始

1. 环境配置

python -m venv .venv
source .venv/bin/activate        # Linux/Mac
# .venv\Scripts\Activate.ps1     # Windows

pip install -r requirements-shared.txt
# 完整依赖：pip install -r requirements-shared-full.txt

2. 运行测试

# 从项目根目录执行（需正确解析 confluencia_shared）
python -m pytest confluencia-2.0-epitope/tests/ tests/test_shared_modules.py -v

3. 启动前端

# 表位模块
cd confluencia-2.0-epitope && PYTHONPATH=.. streamlit run epitope_frontend.py

# 药物模块
cd confluencia-2.0-drug && PYTHONPATH=.. streamlit run app.py

# 统一前端
PYTHONPATH=. streamlit run src/frontend.py

4. 命令行

pip install -e .                              # 安装入口点
confluencia version                            # Confluencia CLI v2.1.0
confluencia drug props --smiles CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O  # 分子属性
confluencia interactive                        # 启动交互式 REPL

5. Docker

docker build -t confluencia .
docker run -p 8501:8501 -p 8502:8502 confluencia

命令行界面 (CLI)

Confluencia 提供功能完整的命令行终端界面，支持交互式 REPL 和 60+ 子命令。

pip install -e .        # 安装入口点 confluencia
confluencia --help      # 查看所有命令
confluencia interactive # 交互式 REPL

主要模块：drug (分子属性/训练/筛选/PK仿真), epitope (表位预测/ESM-2编码/MHC编码), circrna (免疫原性/多组学/生存分析), joint (联合评估), bench (基准测试), chart (可视化)。

核心模块

MOE 集成学习 (confluencia_shared/moe.py)

样本量自适应专家选择：

• Low (N<80): Ridge + HGB
• Medium (80<=N<300): Ridge + HGB + RF
• High (N>=300): Ridge + HGB + RF + MLP

权重公式：$w_e = \frac{1/RMSE_{OOF,e}}{\sum_{e'} 1/RMSE_{OOF,e'}}$

Mamba3Lite 序列编码器 (mamba3.py)

三时间常数自适应状态空间递归 + 四尺度池化（residue/local/meso/global）+ 轻量自注意力增强， 输出 96 维摘要向量。支持 get_state()/set_state() 状态序列化。

注意力增强设计：

• QKV 投影降维（d_attn = max(8, d/2)）
• 因果注意力掩码 + 保守残差权重 (0.1)
• 最佳配置：d=16 时 MAE=0.395 (R²=0.802)，注意力补偿小模型容量损失

RNACTM 药代动力学模型 (ctm.py)

六室 ODE 模型模拟 circRNA 从注射到清除的完整动力学过程，支持 5 种核苷酸修饰参数（m6A, Psi, 5mC, ms2m6A, 未修饰）。

共享库 (confluencia_shared)

模块	功能	被使用位置
models.py	ModelFactory, ModelConfig, ModelName	epitope/drug predictor.py
metrics.py	rmse(), reg_metrics()	8+ 个核心文件
moe.py	MOERegressor, ExpertConfig, GatedMOERegressor	epitope/drug moe.py
protocols.py	PredictableRegressor	epitope/drug predictor.py
data_utils.py	resolve_label()	epitope training.py, drug pipeline.py
features/bioseq.py	AA 常量, 序列分析工具	mamba3.py, features.py
utils/logging.py	get_logger()	所有核心模块
training.py	EarlyStopping, 学习率调度	深度学习训练器
optim/hyperopt.py	run_hyper_search(), RandomizedSearchCV	drug pipeline.py, epitope training.py

可信评估框架

为小样本场景提供可靠的统计推断能力：

Bootstrap CI 置信区间

对于交叉验证结果 (n=5 fold)，传统的 z 分布假设 (1.96 * std/sqrt(n)) 会导致置信区间过窄。 本框架采用自适应策略：

样本量	方法	说明
n < 10	t 分布	更准确的尾部估计 (t₀.₀₂₅,₄=2.776 vs z=1.96)
n ≥ 10	Bootstrap percentile	1000 次重采样，2.5%-97.5% 百分位区间

分层 K-Fold 交叉验证

普通 KFold 对可能有双峰分布的疗效指标无法保证各 fold 分布均衡。 本框架实现基于分位数分箱的分层交叉验证：

1. 将连续目标变量按分位数划分为 n_bins 个类别
2. 使用 StratifiedKFold 确保各类别在各 fold 中均衡分布
3. 样本不足时自动回退到普通 KFold

GatedMOE 集成器

GatedMOERegressor 通过可学习的门控网络动态分配样本到不同专家：

• 使用 relu 激活的 MLP 门控 + 数值稳定的 softmax 权重归一化
• 每个样本的预测是各专家输出的加权和，权重由特征决定

可选超参数调优

支持 RandomizedSearchCV 和 GridSearchCV 对各专家模型进行调优：

• Ridge: alpha ∈ [0.01, 0.1, 1.0, 10.0, 100.0]
• HGB: max_depth ∈ [4, 6, 8, 10], learning_rate ∈ [0.05, 0.1, 0.15, 0.2]
• RF: n_estimators ∈ [100, 200, 300], max_depth ∈ [6, 10, 14]
• MLP: hidden_layer_sizes ∈ [64], [128], [64, 32]

调优通过 Streamlit 前端一键启用，自动应用于 MOE 集成中的各专家。

测试

# 完整测试套件（32 tests）
python -m pytest confluencia-2.0-epitope/tests/smoke_test.py tests/test_shared_modules.py -v

# 4 个集成测试 + 28 个共享库单元测试
# 全部通过即表示核心功能正常

开发者指南

运行基准测试

# 完整基准测试套件
python -m benchmarks.run_all --data-epitope data/example_epitope.csv --data-drug data/example_drug.csv

# 快速基准
python -m benchmarks.quick_benchmark

# 消融实验
python -m benchmarks.ablation

# 真实数据端到端验证
python benchmarks/validate_all_real_data.py

代码风格

black --line-length 100 .
isort --profile black .

许可证

MIT License. 本仓库为研究/原型用途，代码与模型仅用于研究演示，不构成临床建议。

---

Contact: igem@fbh-china.org | Repository: https://github.com/IGEM-FBH/confluencia